Упаковка
Таблетки пероральные
Фармакологическое действие
Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
Показания к применению
- местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии;
- первая линия терапии местно-распространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
Форма выпуска
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг; блистер 10, пачка картонная 3;
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 10, пачка картонная 3;
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг; блистер 10, пачка картонная 3;
Состав
Таблетки, покрытые оболочкой 1 табл.
ерлотиниб 25 мг
в виде ерлотинибу гидрохлорида 27,32 мг
ерлотиниб 100 мг
в виде ерлотинибу гидрохлорида 109,29 мг
ерлотиниб 150 мг
в виде ерлотинибу гидрохлорида 163,93 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ; натрия крохмальгликолат; натриюлаурилсульфат; магния стеарат
оболочка: Опадрай белый (Y-5-7068) (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171))
в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3 блистера.
Фармакодинамика
Ерлотиниб - мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1 / EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа / EGFR = рецептор эпидермального фактора роста).
Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1 / EGFR. Экспрессия HER1 / EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR останавливает рост линий опухолевых клеток и / или приводит к их гибели.
Фармакокинетика
Всасывание
Ерлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Время достижения Tmax в плазме - 4 час. Биодоступность ерлотинибу - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.
Распределение
Cmax в плазме - 1,995 нг / мл. Равновесная концентрация достигается на 7-8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя Cmin ерлотинибу в плазме - 1,238 нг / мл. AUC в междозового интервала при достижении стабильного уровня концентрации - 41,3 мкг · ч / мл.
Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9 день лечения средняя концентрация ерлотинибу равна 1,185 нг / г, что составляет 63% от Cmax в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг / г, что соответствует 113% Cmax в плазме в равновесном состоянии. Смах в ткани составляет около 73% концентрации препарата в плазме, Tmax в ткани - 1 час.
Связывание с белками плазмы (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) - 95%.
Метаболизм
Ерлотиниб метаболизируется печеночными ферментами системы цитохрома Р450 главным образом при участии фермента СУР3А4, и в меньшей степени, - СУР1А2. Внепеченочные метаболизм с помощью изоформы СУР3А4 в кишечнике, изоформы СУР1А1 в легких, изоформы СУР1В1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс ерлотинибу. In vitro 80-95% ерлотинибу метаболизируется с участием СУР3А4. Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-диметилування одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбонової кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с ерлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют
Вывод
Средний клиренс - 4,47 л / ч. Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний T1 / 2 - 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества ерлотинибу выводятся преимущественно с каловыми массами (> 90%), почками выводится только незначительная часть введенной дозы.
Снижение клиренса ерлотинибу отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, a его повышение - у курильщиков.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
Нарушение функции печени
Ерлотиниб в основном выводится c желчью. Экспозиция ерлотинибу одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в т.ч. и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.
Нарушение функции почек
Ерлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.
Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию ерлотинибу, возможно, благодаря индукуванню изоформы CYP1A1 в легких и CYP1A2 в печени. AUC0-infinity у курящих людей составляет 1/3 от AUC0-infinity у некурящих / бывших курильщиков. У пациентов, курящих с немелкоклеточным раком легкого Cmin составляет 0,65 мкг / мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих / бывших курильщиков (1,28 мкг / мл). При этом кажется клиренс ерлотинибу увеличивается на 24%.
При увеличении дозы ерлотинибу от 150 до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции препарата. Cmin ерлотинибу в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг / мл.
Противопоказания к применению
- выраженная гиперчувствительность к ерлотинибу или любому компоненту препарата;
- беременность и кормление грудью.
С осторожностью:
- нарушение функции печени;
- возраст до 18 лет.
Побочные действия
Побочные действия распределялись по частоте следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100,
Монотерапия при недрибноклитинному рака легкого
Наиболее частые побочные эффекты независимо от связи с препаратом: сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых 1-й и 2-й степени тяжести и не требуют медицинского вмешательства. Сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались у 9 и 6% больных немелкоклеточным раком легкого, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы ерлотинибу в 6 и 1% больных соответственно. Средний период времени до возникновения сыпи - 8 дней, до начала диареи - 12 дней.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе.
Со стороны органов зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка.
Со стороны кожи и ее придатков: высыпания, сухость кожи, зуд.
Другие: повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона).
В комбинации с гемцитабином при раке поджелудочной железы
Наиболее частые побочные эффекты при терапии Тарцева в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, независимо от связи с препаратом: повышенная утомляемость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея 3-4-й степени тяжести наблюдались у 5% больных, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы ерлотинибу у 2% больных. Средний период времени до возникновения сыпи - 10 дней, до начала диареи - 15 дней.
При комбинации Тарцеви в дозе 150 мг и гемцитабина возрастала частота развития класс-специфичных нежелательных реакций, включая сыпь, а коррекция дозы или прекращение терапии были нужны чаще.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Со стороны нервной системы и психики: головная боль, невропатия, депрессия.
Со стороны кожи и ее придатков: сыпь, алопеция.
Другие: лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), снижение массы тела.
Побочные действия у больных, получавших Тарцеву 150 мг в качестве монотерапии и Тарцеву 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином: очень часто встречаются побочные действия представлены выше (см. «Побочные действия при монотерапии немелкоклеточного рака легкого и при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином »).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВС.
Со стороны печени: иногда (очень часто при раке поджелудочной железы) - нарушения функции печени (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина), в основном преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко - гепатит, печеночная недостаточность (в т.ч. с фатальным исходом), предрасполагающими факторами которой были заболевание печени в анамнезе или сопутствующая гепатотоксичностью терапия.
Со стороны органов зрения: часто - кератит, конъюнктивит (встречается при раке поджелудочной железы); очень редко - изъязвление роговицы (как осложнение слизисто-кожного воспаления).
Со стороны дыхательной системы: не часто (при терапии немелкоклеточного рака легких и других распространенных солидных опухолей) - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких (ІЗЛ-подобные симптомы), включая случаи с фатальным исходом.
Со стороны кожи и ее придатков: часто - сухость кожи (при раке поджелудочной железы), алопеция (при недрибноклитинному рака легкого). Также наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей: часто - паронихий; нечасто - гирсутизм, изменения ресниц / бровей, ломкость и расслоение ногтей.
Прочие: часто - носовое кровотечение; редко - дегидратация, гипокалиемия и почечная недостаточность (в т.ч. с фатальным исходом).
Постмаркетингове наблюдения
Нечасто наблюдаются серьезные изменения волос и ногтей, такие как гирсутизм, изменения ресниц / бровей, паронихий, ломкость и расслоение ногтей.
Способ применения и дозировка
Внутрь, 1 раз в сутки, не менее чем за час или через два часа после приема пищи.
Немелкоклеточный рак легкого
По 150 мг ежедневно, длительно.
Рак поджелудочной железы
По 100 мг ежедневно, длительно в комбинации с гемцитабином.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Тарцева следует прекратить.
Особые указания относительно дозирования
При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами СУР3А4 может потребоваться изменение дозы Тарцеви.
При необходимости коррекции, дозу рекомендуется уменьшать постепенно на 50 мг.
Нарушение функции печени
Ерлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и билиарной экскреции. Несмотря на то что экспозиция ерлотинибу была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении Тарцеви больным с нарушением функции печени.
При развитии тяжелых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии Тарцева. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучались.
Нарушение функции почек
Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек не изучались.
Детский возраст
Безопасность и эффективность Тарцеви у больных в возрасте до 18 лет не изучались.
Курение снижает экспозицию ерлотинибу на 50-60%. Максимально переносимая доза Тарцеви у пациентов, курящих с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг.
Отдаленные результаты по эффективности и безопасности при применении доз, высших за рекомендованные, в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.
Передозировка
Одноразовые дозы ерлотинибу внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносятся хорошо. Однако повторный прием ерлотинибу 2 раза в день в дозе 200 мг уже через несколько дней переносится плохо.
Симптомы: при приеме ерлотинибу в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления: диарея, кожные высыпания и возможно повышение уровня печеночных трансаминаз.
Лечение: симптоматическая терапия, лечение Тарцева прекращают.
Взаимодействие с другими препаратами
Возможно взаимодействие при применении ерлотинибу в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов (CYP3A4, CYP1A2, CYP1A1), а также препаратами, которые метаболизируются с помощью этих ферментов.
Ингибиторы СУР3А4 снижают метаболизм ерлотинибу и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма СУР3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC ерлотинибу на 86% и Cmax на 69%. Ципрофлоксацин (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и Cmax Тарцеви на 39 и 17% соответственно. Необходимо проявлять осторожность при применении Тарцеви в сочетании с ингибиторами СУР3А4 или СУР3А4 / CYP1A2. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу Тарцеви.
Индукторы СУР3А4 увеличивают метаболизм ерлотинибу и значительно снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием СУР3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC ерлотинибу в дозе 150 мг на 69%. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и Тарцеви медиана AUC ерлотинибу в дозе 450 мг составляет 57,5% от AUC ерлотинибу в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. При возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности СУР3А4.
В случае необходимости одновременного приема потенциальных индукторов СУР3А4, таких как рифампицин, необходимо увеличить дозу Тарцеви до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости через 2 недели можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Применение более высоких доз не изучалось.
Предшественники субстратов CYP3A4. Предыдущая терапия или одновременный прием Тарцеви не нарушает клиренс предшественников субстратов CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние Тарцеви на клиренс других субстратов CYP3A4 маловероятно. Биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность CYP3A4.
Омепразол
Растворимость ерлотинибу зависит от рН. При повышении рН растворимость ерлотинибу снижается. При одновременном приеме Тарцеви и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и Cmax Тарцеви снижаются на 46 и 61% соответственно. Тмах и Т1 / 2 не изменяются. Таким образом, препараты, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость ерлотинибу и его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы Тарцеви при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции.
Варфарин, другие производные кумарина. Отмечено повышение МНО и кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным введением варфарина. У больных, принимающих варфарин или другие производные кумарина, необходимо регулярно контролировать ПВ или МНО.
Гемцитабин
Взаимодействие не выявлено.
Курение
Следует рекомендовать отказ от курения, поскольку курение, индуцируя ферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию ерлотинибу на 50-60%.
Передозировка
Одноразовые дозы ерлотинибу внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносятся хорошо. Однако повторный прием ерлотинибу 2 раза в день в дозе 200 мг уже через несколько дней переносится плохо.
Симптомы: при приеме ерлотинибу в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления: диарея, кожные высыпания и возможно повышение уровня печеночных трансаминаз.
Лечение: симптоматическая терапия, лечение Тарцева прекращают.
Особые указания при приеме
Интерстициальное заболевание легких (ІЗЛ). У больных немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидними опухолями, которые получали Тарцеву, ІЗЛ-подобные симптомы, в т.ч. с фатальным исходом, диагностировались нечасто. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или Тарцеву, частота серьезных ІЗЛ-подобных симптомов составляла 0,8% в каждой группе. Частота случаев ІЗЛ-подобных симптомов у больных с раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ІЗЛ-подобных симптомов у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6%.
Пневмония, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит являются наиболее частыми диагнозами у больных с ІЗЛ-подобными симптомов.
Перечисленные явления возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии Тарцева. Большинство случаев было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием легких в анамнезе, метастатическими впечатлениями легких или инфекцией.
При развитии новых и / или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцеви необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ІЗЛ необходимо отменить Тарцеву и провести необходимое лечение.
Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы Тарцеви.
При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия Тарцева должна быть прервана и проведена регидратация. В отдельных случаях возможно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в т.ч. с фатальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и / или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией.
В наиболее тяжелых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания), Тарцеву временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.
Гепатит, печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, редко возникали во время приема Тарцеви. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получают гепатотоксические лекарственные препараты рекомендуется контролировать функцию печени. При развитии тяжелого поражения печени прием Тарцеви прекращают.
Во время лечения Тарцева и, как минимум, в течение 2 недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.
Не рекомендуется прием Тарцеви пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако ерлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.
Условия хранения
При температурі не вище 30 ° C.
Срок годности
36 мес.